原文来源：Agrawal A, Radakovic A, Vonteddu Aet al., 2024. Did the exposure of coacervate droplets to rain make them the first stable protocells? Science Advances,10 (34), eadn9657.
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adn9657.
生命起源中的关键问题，最早的“细胞”如何形成？在生命起源的研究中，一个关键难题是：最早的生命形式如何从一堆没有生命的化学物质中诞生？科学家提出了“原始细胞”的概念——它们是一些简单的微观结构，能够包裹遗传物质（如RNA），形成一个相对独立的空间。这样的空间可以保护内部的化学反应，并允许自然选择发挥作用。一种被广泛关注的原始细胞模型是“凝聚层”液滴。这些液滴是由带正电和带负电的聚合物（如多肽和核苷酸）通过静电吸引自发形成的，没有真正的细胞膜。它们能富集RNA，还能生长、分裂，看起来很像原始细胞的候选者。
传统模型的不足：无膜的凝聚层液滴有一个大问题，极不稳定。不同液滴之间会迅速融合（几分钟内），而且内部的RNA分子也会快速互相交换。这样一来，所有液滴的遗传信息很快就会变得一模一样，自然选择无法发挥作用，即使某个液滴中出现了更好的RNA分子，它的优势也难以保留下来。简单说，没有稳定性，就没有达尔文式的进化。因此，寻找一种简单、原始的机制，既可以让凝聚层液滴保持稳定（不融合），又能让较长RNA链被有效隔离，而短链RNA仍然可以交换是科学界的一个关键挑战。
科学内涵
研究思路：早期地球上的雨水接近蒸馏水，盐分很低。当凝聚体液滴接触这种低盐水时，液滴表面可能发生物理化学变化，形成一层由静电作用产生的“交联层”。这层结构不是现代意义上的脂质膜，但它可能像一层薄薄的“皮”，阻止液滴融合，同时又保留一定通透性，使小分子仍能通过。为了验证这一点，作者使用了一种经典的模型系统，带正电的聚合物PDDA（一种人工合成的阳离子聚合物，全称为聚二烯丙基二甲基氯化铵）和带负电的核苷酸ATP。两者混合后会形成大量凝聚层液滴。这些液滴原本非常不稳定，很容易融合和交换内容物。研究人员将这些液滴的浓缩相转移到普通蒸馏水（模拟雨水或淡水）中，轻轻摇晃，然后观察液滴的行为。他们利用荧光标记技术，分别标记不同液滴内部的蛋白质或RNA分子，通过显微镜观察液滴是否融合、分子是否交换，并研究了不同长度RNA（6个、8个、14个、24个、35个、49个核苷酸）在稳定后的液滴之间的扩散情况。
核心发现
1）去离子水可以让凝聚体液滴长期稳定（图1）：作者首先制备了普通PDDA-ATP凝聚体液滴，并在其中加入不同荧光标记的蛋白质或RNA，用来观察液滴之间是否发生融合和物质交换。实验发现，普通凝聚体液滴非常不稳定，会在几分钟内发生融合。更重要的是，即使液滴之间没有直接融合，RNA也会在不同液滴之间快速交换。当把原本极易融合的凝聚层液滴转移到蒸馏水（模拟雨水）中后，这些液滴竟然变得非常稳定，彼此之间不再融合。这种稳定状态可以持续数周甚至一个月。更重要的是，不同液滴内部的大分子（如蛋白质）也不会互相扩散，每个液滴都能保持自己的“身份”。作者认为，这种稳定性来自液滴表面形成的静电交联层。当凝聚体液滴进入去离子水后，液滴表面附近的盐离子会向外扩散。盐离子减少导致液滴表面形成一层由PDDA和ATP静电交联组成的弹性薄层，这层结构通过空间位阻而不是静电排斥来抑制液滴融合。通俗地说，就是低盐水让液滴表面“结了一层皮”。这层皮可以阻止液滴之间继续融合，既保证了结构稳定，又有利于内部反应的进行。
图1 去离子水中PDDA-ATP凝聚体液滴的稳定化。（A）凝聚体液滴稳定化示意图。（B）液滴稳定机制示意图。（C）和（D）两类稳定液滴混合实验示意图与混合后的共聚焦显微图像。（E）和（F）外部分子进入稳定液滴的实验示意图与进入后的共聚焦显微图像。
2）稳定液滴不是完全封闭的，仍能与外界交换物质（图1）：如果液滴表面的交联层把液滴完全封死，那么这种体系也不适合作为原始细胞。因为原始细胞需要从外界吸收小分子原料，也需要排出或传递某些反应产物。作者进一步测试发现，稳定液滴并不是完全封闭的。外部加入的荧光标记蛋白质仍然可以逐渐进入液滴内部，而且小液滴的进入速度更快。这可能是因为小液滴的表面积与体积之比更大，分子通过界面进入内部的效率更高，说明稳定液滴表面的交联层是有孔隙、可通透的。需指出，该条件下液滴内部的蛋白质分子是无法扩散到液滴外部的。即，它一方面能阻止液滴融合，另一方面又允许一定的分子扩散。也就是说，这种界面具有一种类似“原始膜”的功能：既能维持边界，又不是完全隔绝环境。
3）真实雨水也能稳定凝聚体液滴（图2）：为了让实验更接近自然环境，作者还采集了真实雨水进行测试，pH约为6。实验发现，虽然真实雨水的离子组成复杂，在雨水中制备分散的凝聚体液滴同样能够保持稳定，不发生明显融合，并且可以稳定维持数天。这说明，去离子水实验并不是一个完全人为的现象。早期地球上的雨水、湖泊、河流、冰雪融水等低盐淡水环境，都可能为凝聚体液滴提供类似的稳定条件。作者还测试了盐浓度对稳定性的影响。结果显示，在较低盐浓度下，液滴仍然稳定；当NaCl浓度升高到一定程度后，液滴开始重新发生融合。也就是说，这种稳定机制依赖于低盐环境。淡水有利于稳定，而较高盐度会破坏界面交联，使液滴重新变得容易融合。
图2 外加盐、上清液和雨水对原始细胞稳定性的影响。（A）不同NaCl浓度下稳定液滴的混合观察实验。（B）不同比例上清液条件下稳定液滴的混合观察实验。（C）雨水条件下液滴稳定性的观察实验。
4）稳定液滴对RNA交换具有尺寸选择性（图3）：研究还构建了双酶反应体系（葡萄糖氧化酶和辣根过氧化物酶），发现底物小分子可以跨液滴扩散，而酶分子本身被有效区室化。这说明稳定液滴既能保持功能隔离，又能实现底物和产物的交换，是原始代谢网络的潜在载体。另一个重要发现是，稳定后的液滴对不同长度的RNA表现出截然不同的行为。6个和8个核苷酸的短链RNA，几分钟内就能在不同液滴之间自由扩散。14个和24个核苷酸的RNA，交换速度明显减慢，几小时内才能观察到明显转移。35个和49个核苷酸的长链RNA，5小时内几乎没有任何交换，直到过了2天后，才出现少量转移。这意味着，仅仅通过雨水处理，这些无膜液滴就获得了一种“尺寸选择性”的隔离能力。长链RNA（可能携带有功能的遗传信息）可以被长时间保留在原始细胞内，而短链RNA（可以作为原料）仍然可以在群体中共享。即使在50°C下，长链RNA仍能稳定区室化，进一步说明这些无膜原始细胞可能在早期地球的温暖或热液环境中仍能保持遗传独立性。在生命起源早期，短链RNA作为引物或单体需要在原始细胞之间自由流动共享，而35 nt以上具有催化活性的长链遗传密码则需留在细胞内部被隔离。该研究恰好证实了一种独特的演化机制，雨水的洗礼既能让原始细胞共享原料（短链），又能 实现基因隔离（长链）。
图3 稳定液滴中RNA的尺寸依赖性。（A）液滴之间RNA转移实验示意图。（B）6个核苷酸的RNA在不同液滴之间转移的共聚焦显微图像。（C）49个核苷酸的RNA在不同液滴之间转移的共聚焦显微图像。（D）不同长度RNA液滴间转移比例的统计分析。（E）外部RNA进入稳定液滴实验示意图。（F）6个核苷酸的RNA从外部进入稳定液滴的共聚焦显微图像。（G）49个核苷酸的RNA从外部进入稳定液滴的共聚焦显微图像。（H）不同尺寸液滴中49个核苷酸的RNA进入过程的时间变化分析。
重要启示
启示1：雨水可能是原始细胞稳定化的重要自然因素。早期地球不只有海洋，还有大量的降雨、湖泊、融雪等低盐淡水环境。本研究显示，仅仅是将凝聚层液滴暴露于淡水，就能触发表面交联，解决长期困扰科学家的“不稳定”问题。这提醒我们，生命起源的研究不仅要关注复杂的有机合成，也要关注水化学环境的微妙变化——有时候，最简单的条件恰恰是最关键的。
启示2：无膜原始细胞也可能具有“类膜功能”。现代细胞依赖脂质膜来维持边界，但这项研究表明，在更早期阶段，原始细胞可能不一定需要复杂膜结构。凝聚体液滴在低盐水中形成的交联界面，已经可以实现一些类似膜的功能：防止融合、保留大分子、允许小分子进出、限制长RNA扩散。这种结构不是传统意义上的膜，而是一种由物理化学过程自然形成的界面。它可能代表了从无边界化学体系到真正膜包裹细胞之间的过渡状态。
启示3：对地外生命探索的借鉴意义。如果在其他行星上也存在类似的带电聚合物和低盐液态水环境，那么形成类似的稳定原始细胞并非不可能。因此，未来的地外生命探测任务中，除了寻找类脂膜结构，也应关注这类无膜但稳定的微液滴结构，并注意区分它们与真正的生命形态。
——解读人：王宇哲、刘星
——责任编辑：童曼
